美军的F4F“野猫”战斗机虽然也紧急起飞进行拦截，但在性能上确实不如日军的“零式”战斗机，数量上也处于劣势。虽然美军飞行员打得异常顽强，但还是没能完全阻止日军的攻击机群突破防线。
不幸的是，美国海军的“常春藤”——“列克星敦”号航空母舰（被水兵们亲切地称为“列夫人”），成为了日军俯冲轰炸机和鱼雷攻击机集中围攻的主要目标。这艘功勋卓着的老航母，在极短的时间内，就被至少两枚鱼雷和两颗炸弹接连命中！鱼雷撕开了它的水下装甲，炸弹则在飞行甲板和机库内引发了熊熊大火。更要命的是，泄漏的航空汽油蒸汽在舰体内弥漫，最终被引爆，发生了一系列剧烈的内部爆炸！
虽然“列克星敦”号上的美军官兵们，在舰长弗雷德里克·谢尔曼的指挥下，进行了极其英勇和顽强的损害管制，一度控制住了火势，甚至还修复了部分飞行甲板，准备回收飞机。但最终，由于内部爆炸持续不断，火势再次失控，整艘航母已经回天乏术。为了避免这艘曾经的骄傲落入敌手，谢尔曼舰长在下午5点左右，痛苦地下达了弃舰命令。傍晚时分，在确认所有幸存船员都已安全撤离之后，美军驱逐舰“菲尔普斯”号向“列克星敦”号发射了数枚鱼雷，将其自行击沉。“列夫人”就这样，带着满身的伤痕和无尽的遗憾，缓缓沉入了珊瑚海那深邃的海底。
另一艘美军航母“约克城”号，虽然也遭到了日军飞机的猛烈攻击，但它的运气似乎要好一些。它被一枚800公斤的航空炸弹直接命中飞行甲板，炸弹穿透了数层甲板后在舰体内部爆炸，造成了严重的破坏和火灾，一度失去了作战能力。但凭借着美军官兵们那令人惊叹的损害管制能力（这方面美国海军确实比日本海军强不少），“约克城”号上的大火很快就被扑灭，飞行甲板的破洞也被迅速修补。仅仅在几个小时之后，这艘被打残了的航母，竟然奇迹般地又恢复了大部分的作战能力（虽然航速受到了影响，而且舰体内部的损伤其实还很严重），甚至还能起降飞机！这简直是个奇迹！而正是这个“奇迹”，为一个月后那场更具决定性意义的中途岛海战，埋下了一个极其重要的伏笔。
就在日军飞机攻击美军航母的同时，从“约克城”号和“列克星敦”号上起飞的大约八十多架美军攻击机群，也正气势汹汹地扑向日本航母编队。
日本的“翔鹤”号航空母舰，这次可就没那么幸运了。它遭到了美军俯冲轰炸机的集中攻击，被数枚炸弹准确命中（据说是2到3枚）。炸弹在飞行甲板和机库内引发了大火，飞行甲板也严重受损，根本无法再起降飞机。“翔鹤”号虽然没有沉没，但也彻底失去了战斗力，被迫提前退出战斗，拖着受伤的舰体，狼狈地返回日本本土进行修理。
而另一艘日本主力航母“瑞鹤”号呢？它的运气简直是好到爆棚！就在美军攻击机群飞临日本舰队上空的时候，它恰好驶入了一片浓密的雨云区（那是热带风暴的边缘地带），美军的飞行员们在恶劣的天气和能见度下，根本就没能发现它的踪迹！就这样，“瑞鹤”号毫发无损地躲过了美军的致命一击。
但是，“瑞鹤”号虽然舰体没事，但它搭载的舰载机部队，在之前攻击美军航母和随后的激烈空战中，也遭受了极其惨重的损失，特别是那些经验丰富的老牌飞行员，伤亡过半！这使得“瑞鹤”号在接下来的很长一段时间里，也因为缺乏足够的合格飞行员和飞机，而难以恢复完整的作战能力。
在双方航母互相“隔空对拳”的同时，各自派出的战斗机部队，也在空中展开了一场场惊心动魄的“狗斗”。
日本海军的“零式”战斗机，凭借其优异的爬升性能、转弯半径和超远的航程，在空战中确实占据了一定的优势，给美军的F4F“野猫”战斗机造成了不小的麻烦。很多缺乏经验的美军飞行员，在与老练的“零式”飞行员的缠斗中，往往不是对手。
但美军的“野猫”战斗机，也不是吃素的！它虽然在机动性上不如“零式”，但结构坚固，火力也不弱（装备6挺.50口径重机枪），而且美军飞行员们也逐渐摸索出了一些对付“零式”的有效战术（比如着名的“萨奇剪”战术，就是由当时还是海军少校的约翰·萨奇发明的，通过两架“野猫”互相掩护、交叉攻击的方式，来克制“零式”的机动性优势）。更重要的是，美军飞行员们同样英勇善战，悍不畏死，给日军的战斗机和攻击机也造成了相当大的伤亡。
这场珊瑚海的空战，双方都损失了不少飞机和宝贵的飞行员。但从整体上看，日本海军航空兵虽然在单机性能和飞行员经验上可能略占上风，但他们也为此付出了沉重的代价，特别是那些经验丰富的老牌飞行员，一旦损失，短期内是难以补充的。
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